سندرم داون

غربالگری جنین و سندرم داون

غربالگری جنین و سندرم داون

مهمترین علت عقب افتادگی ذهنی در بچه ها،سندرم داون می باشدوعلامت اصلی این سندرم ناتوانی شدید ذهنی است که اغلب با ناهنجاریهای فیزیکی مانند نقص های قلبی ، اختلالات بینایی وشنوایی همراه است.معمولا سندرم داون ارثی نبوده وممکن است در خانواده ای اتفاق بیوفتد که هیچ سابقه ای از این مورد نداشته باشند.آنسفالی و اسپاینا بیفیدا،مهمترین انواع نقص های لوله عصبی می باشند.نوزادان مبتلا به آنسفالی دارای جمجمه و مغز ناقص بوده ومعمولا قبل یا کمی بعد از تولد می میرند.مبتلایان به اسپاینا بیفیدیا دارای شکافی در خار استخوانی ستون فقرات هستندکه باعث نقص در عملکرد اعصاب قسمت تحتانی بدن شده و بروز علائمی مانند ضعف وفلج پاها وگاهی اختلال در عملکرد روده ومثانه را نشان میدهند.

تاریخچه وعلت شناسی سندرم داون:

سندرم داون به عنوان شایعترین اختلال کروموزومی شناخته می شود ویکی از علل مهم عقب افتادگی ذهنی کودکان به شمار می رود.این بیماری برای اولین بار توسط جان لنگدون داون در سال ۱۸۶۶ در بیمارستان لندن گزارش شد. افراد مبتلا پوستی با انعطاف پذیری کمتر ،صورت پهن وبزرگتر نسبت به اندام ها ، بینی کوچک وضریب هوشی در حدود ۴۰ -۴۵ درصد پایینتر دارند.در صورت عدم وجود مشکل قلبی شدید ،۱۵-۲۰ درصد این نوزادان در بدو تولد می میرند .علت سندرم داون وجود یک اختلال ژنتیکی می باشد،که به دلیل سه تایی شدن کروموزوم ۲۱رخ می دهد. این افراد به جای ۴۶ کروموزوم ۴۷ کروموزوم دارند.به دلیل شیوع بالای این نوع از ناهنجاری ،جامعه پزشکی را ملزم به جلوگیری از تولد این گروه از نوزادان می نماید و در این راستا غربالگری زنان باردار مهمترین پروتکلی است که در بیشتر کشورهای جهان به کار گرفته می شود.

تعریف غربالگری :

غربالگری به معنی اندازه گیری سطح مارکرهایی ست که با تفسیر نتایج آنها می توان به وجود یک ناهنجاری در جمعیتی پی برد.مارکرهای مورد مطالعه در غربالگری عمدتا از جنس گلیکوپروتئین  می باشندکه اضافه شدن کربوهیدرات به پروتئین باعث سنگین شدن آنها تا۴۰ درصد وافزایش نیمه عمر مارکر می شود.

خصوصیات تست غربالگری :

هر برنامه یا پروتکل غربالگری می بایست بیشترین قدرت تشخیص و کمترین مثبت کاذب را داشته باشد و همچنین یک روش تاییدی برای تشخیص قطعی آن وجود داشته باشد.مولف هایی که برای یک روش غربالگری موردتوجه قرار میگیرد:

۱-وجود یک روش تشخیص قطعی در کنار غربالگری

۲-کم هزینه وآسان بودن روش انجام تست

۳-امکان انجام این تست برای تمامی اقشار جامعه

۳-دقت وقدرت کافی در جداسازی افراد سالم  ودرگیر

۵-بی خطر بودن این تست

۶ -ناهنجاری های کروموزومی حداقل در ۱۰ % کل اسپرم ها و۲۵ % از تخمک های بالغ دیده می شود.

۷- میزان شیوع این نارسایی بر اساس غربالگری پیش از تولد سندرم داون در حدود ۱ به ۷۰۰ تا ۱به ۶۵۰ در کشورمان می باشد. که اگر پروتکل غربالگری به درستی انجام شود حداقل میزان قابل توجهی از موارد حاملگی که مبتلا به سندرم داون می باشد را می توان شناسایی نمود.

۸- آسیب ها ومشکلات تولد یک فرزند مبتلا به سندرم داون بسیار عمیق وسخت می باشد وسرانه هر فرد آنومالی بالغ بر ۷۵ هزار دلار از بدو تولد تا مرگ می باشد، که اگر سایر آنومالی ها را اضافه کنیم آمار چشمگیرتر خواهد بود.

۹- عوامل دخیل در انتخاب پروتکل مناسب

۱۰- قبل از هر عملی برای انتخاب یک روش مناسب غربالگری قدرت تشخیص مورد ارزیابی قرار می گیرد.

۱۱-نرخ تشخیص (Detection Rate ): در اصطلاح توانایی جداسازی بین افراد سالم وافراد مبتلا سندرم داون

۱۲-Sensitivity: نرخ مادران دارای جنین مبتلا به سندرم که غربالگری آنها مثبت شده است را گویند.

۱۳-  :False positiveنرخ مثبت کاذب به مواردی اطلاق می شودکه نتیجه غربالگری آنها مثبت است ولی فرد مبتلا نبوده وسالم می باشد.

. معرفی تست های غربالگری جهت شناسایی سندرم داون:

غربالگری باتوجه به سن جنین به دو دسته عمده تقسیم می شود:

۱-غربالگری سه ماهه اول

۲-غربالگری سه ماهه دوم

غربالگری سه ماه اول

باتوجه به اهمیت تشخیص زودهنگام موارد حاملگی منجر به داون به منظور داشتن فرصت کافی برای انجام تست های تشخیص قطعی،تقسیم بندی موارد به سه زیرگروه زیر انجام می پذیرد:

۱-مادران با  ریسک میانی ومشکوک

۲-مادرانی بار یسک پایین که نرمال تلقی می شوند.

۳-مادرانی باریسک بالا که مثبت تلقی می شود.

با به کارگیری این تقسیم بندی واجرای پروتکل    Contingentنرخ تشخیص تا۹۶% افزایش وارجاع مادران برای انجام تست های تهاجمی که برای مادر وجنین خطرناک وپرهزینه است کاهش می یابد.غربالگری سه ماه اول از هفته ۱۰ تا ۱۳ با اندازه گیری سطح سرمی  PAPP-Aو FreeBeta  انجام می شود.که با این دو مارکر می توان سندرم داون را با نرخ تشخیص  ۶۲%ارزیابی کرد.اگر به این مجموعه اطلاعات سونوگرافی مانند  Nasal bone ،  CRL،  NT را اضافه کنیم ارزش تشخیص کوادمارکر در سه ماهه دوم را  خواهیم داشت ، یعنی می توان به نرخ تشخیص حدود ۸۶% با مثبت کاذب ۵% رسید باید توجه داشت این نرخ تشخیص در ۱۰ هفته و۵ روز تا ۱۳ هفته و ۲روز که اندازه گیری  NT  و CRL دقیقتر است قابل شناسایی است.

Nuchal Translucency( NT)

در واقع به میزان ضخامت اندازه گیری شده فضایی آزاد بین پوست وبافت نرم پوشاننده ستون فقرات گردن ( پس سر جنین )اطلاق می گردد. از ۱۰ هفته و ۵ روز الی ۱۴ هفته توسط سونوگرافی اندازه گیری می یابد..با افزایش NT ریسک تریزو می ها نیز افزایش می یابد. با این وجود افزایش NT همواره نشان دهنده نشان دهنده ناهنجاری های ژنتیکی نیست.مقدار نرمال NT با CRL حدود ۳۹ میلی متر ۲٫۱ میلی متر و با CRL حدود ۸۱ میلی متر ۱٫۲میلی متر است.

کلماتی مانند FL-AC-HC-BPD-NT-CRL  در سونوگرافی به چه معناست وچرا آزمایشگاه تاکید می کند باید دقیق اندازه گیری شود؟

BPD قطر بین دو استخوان گیجگاهی جنین

HC محیط دور سر جنین

AC محیط دور شکم جنین

FL طول استخوان ران جنین

CRL قد نشسته جنین

CRL  قابل اندازه گیری NT  در ایران ۳۹-۸۱  میلی متر است.همه این اندازه گیری ها برای تعیین سن دقیق جنین مورد استفاده قرار می گیرد و برای تعیین ریسک احتمال بیماریها بکار می روند.و باید توسط یک سونوگرافی دقیق اعلام شوند.در سونوگرافی سه ماهه اول علاوه بر بررسی ضربان قلب جنین ،سن جنین ،محل جفت و مایع دور جنین، ضخامت پشت گردن جنین هم اندازه گیری می شود ،که پزشکان به آن NT می گویند.ضخامت این قسمت باید کمتر از ۳ میلی متر باشد در غیر اینصورت غیر طبیعی تلقی می شود.مهمترین فاکتور برای ما اندازه NT است .ندیدن استخوان بینی در سونوگرافی هم نشاندهنده ابتلای جنین به سندرم داون خواهد بود.اما در موارد پر خطرتر اندازه عروق داخل شکم جنین ،دریچه های قلب جنین و استخوان فک صورت جنین نیز در مراکز خاصی بررسی می شود.درصد کمی از جنین های طبیعی هم ممکن است NT بالایی داشته باشند،اگر  NT بالا باشد ولی آزمایش کروموزومی مشکلی نشان ندهد جنین را با سونوگرافی های متعدد پیگیری می کنیم زیرا احتمال ناهنجاری قلبی در او زیاد است. به همین دلیل مادر باید در حدود هفته های ۱۸-۲۲ بارداری حتما به پزشک مراجعه کند و اکوی قلب جنین را انجام دهد تا از نظر نقایص مادرزادی قلبی بررسی شود.

استخوان نازال چیست؟ Nasal Bone

استخوان نازال قسمتی از استخوان بینی است که بررسی واندازه گیری طول آن برای تشخیص سندرم ودیگر نارسایی ها می باشد. سونوگرافی استخوان بینی در هر سن حاملگی خصوصا بین هفته های ۱۱-۱۵ انجام میشود.

رویت نشدن این استخوان در جنین با CRL 4-64 احتمال سندرم را ۱۸ برابر می کند. رویت نشدن این استخوان در جنین با CRL بین ۶۴-۸۴ احتمال سندرم داون را ۴۴ برابر می کند.هیپوپلازی یا کوچکی استخوان نازال کمتر از ۵٫۲ میلی متر در بین هفته های ۱۵-۲۰ غیرطبیعی می باشد.در سه ماهه اول نبود استخوان نازال در ۶۷% بیماران سندرم داونی ودر ۹%بیماران سندرم ترنی دیده می شود.

لازم به ذکر است که استخوان بینی در هرسنی از حاملگی قابل تشخیص است وارزش تشخیصی داردولی به علت همراهی با NT بیشتر در سه ماه اول استفاده می شود. شکل استخوان بینی و زاویه آن با استخوان پیشانی در تشخیص بسیاری از بیماریها در هر گروه سنی کمک کننده است.

اختلات کروموزومی وعوارض نامطلوب بارداری :

PAPP-A

یک پروتئین مهم در دوران بارداری است که توسط تروفوبلاست جفت تولید می شود وبه عنوان یک پروتئاز برای IGF باند شده با پروتئین ها شناخته می شود.بدین معنی که باعث آزادشدن IGF از پیوند پروتئینی شده که در نهایت موجب تعامل IGF آزاد با گیرنده سلول خود می گردد.بنابراین سطوح پایین PAPPA منجر به افزایش پروتئین پیوندی و در نهایت کاهش IGF آزاد می گردد.IGF میزان جذب وانتقال گلوکز واسیدآمینه را در تروفوبلاست کنترل می نماید و نقش مهمی در تهاجم تروفوبلاست و در نتیجه توسعه ابتدایی عروق جفتی بازی می کند.سطوح پایین PAPPA مقادیر MOM کمتر از ۰٫۴ یا۰٫۵   با عوارض نامطلوب بارداری بویژه مواردی که به حمله غیر طبیعی تروفوبلاست مربوط است همراه می گردد.مطالعات نشان می دهد که سطوح پایین PAAPA به عنوان عمومی ترین مارکر سه ماهه اول با عوارض بارداری همراه می شود. مقادیر پایین MOM در مارکر PAPPA در حدود ۴۲%خطر افزایش قابل توجهی درعوارض نامطلوب بارداری همچون سقط خودبه خودی ،فشار خون بارداری همراه با دفع پروتئین و زایمان زودرس بین هفته ۳۲-۳۷ بارداری وجود دارد.مقادیر پایین این مارکر در سه ماهه اول با رشد ضعیف تر جنین همراه است در این موارد ممکن است جنین کوچک اما سالم باشد .از سوی دیگر می توان برا ین باور بود که جفت کوچک تر ممکن است موجب رشد کمتر جنین شود. بنابراین یک زیرگروه از بارداری های نرمال وجود دارد که سایز وظریفت جفت رشد جنین را محدود می کند. مقادیر سرمی PAPPA در سه ماه اول در جنین های مبتلا به سندرم داون به میزان قابل  توجهی کاهش می یابد. همچنین این کاهش میزان سطح سرمی در دیگر اختلالات کروموزومی دیده می شود.با توجه به اینکه سطوح پایین این مارکر به طور قابل توجهی با عوارض بارداری همراه است.میزان حساسیت PAPPA  به تنهایی ومقادیر بالای سطح سرمی این مارکر رابطه ای با اختلالات  کروموزومی و عوارض بارداری ندارد.جهت نظارت بیشتر برای وضعیت های اعلام شده بررسی ذیل پیشنهاد می گردد.

۱-اندازه گیری میزان AFP در هفته ۱۶

۲-انجام سونوگرافی دقیق با هدف بررسی آناتومی ورشد جنین

۳-سرعت سنجی جریان داپلر در عروق رحمی با هدف بررسی افزایش مقاومت در برابر انتقال مواد بین جفت ومادر که نشاندهنده اختلال جفتی است.

۴-بررسی روند رشد جنین

۵- بررسی جریان داپلر در بند ناف جنین وشریانهای میانی مغز جهت بررسی افزایش مقاومت در برابر انتقال مواد بین جفت –جنین که نشاندهنده عروق غیر طبیعی جفت است.

سندرم داون (Trisomy 21)

تعیین سرمی PPAPA زمانی مورد توجه قرار گرفت که این پروتیئن به عنوان اصلی ترین مارکر بیوشیمی برای تشخیص سندرم داون در سه ماهه اول شناخته شد.سطح سرمی PAPPA مارکر در سه ماهه اول در صورت وجود جنین مبتلا  به سندرم داون به طور قابل توجهی کاهش پیدا می کند.اما تفاوت در سطح سرمی PAPPA در جنین سالم در مقایسه با جنین مبتلا به سندرم داون با افزایش هفته بارداری کاهش می یابد. بنابراین PAPPA مارکر مناسبی جهت تشخیص سندرم داون در سه ماهه دوم بارداری نمی باشد.

مطالعات نشان داده است که PAPPA  و Free Beta بعنوان دو مارکر موثر برای تشخیص سندرم داون بین هفته ۹-۱۳ می توانند مورداستفاده قرار بگیرند. این مطالعات نرخ تشخیص ۶۷% به ازای ۵% مثبت کاذب را برای این دو مارکر نشان می دهند .میزان        MOM در بارداری ها همراه با سندرم داون در حدود ۰٫۴ بوده است. با اضافه شدن NT به این دو مارکر بیوشیمی در سه ماهه اول حساسیت بیشتری نسبت به تست سه ماهه دوم دارد.

سندرم ادوراد(Trisomy 18 ):

تریزومی ۱۸رایج ترین ناهنجاری کروموزومی بعد ازسندرم داون می باشد.این ناهنجاری معمولا منجر به سقط می گردد و درصد بسیار پایینی از این نوع بارداری منجر به تولد نوزاد زنده می گردد و به طور کلی به ندرت این نوع بارداری از سه ماهه اول گذر می کند.به نظر می رسد عملکرد PAPPA در سه ماهه اول بارداری همراه با تریزومی ۱۸ در سه ماهه دوم نیز ادامه می یابد.مقادیر MOM در تریزومی ۱۸ به ۰٫۱ مقدار نرمال ادامه می یابد.

سندرم پاتو(Trisomy 13) وسایر ناهنجاریهای کروموزومی:

مقدیر کاهش یافته PAPPA علاوه بر سندرم داون و تریزومی ۱۸ در دیگر ناهنجاریهای کروموزومی دیگر نیز دیده می شود.مطالعات نشان داده است میزان MOM این مارکر در تریزومی ۱۳ تا حدود ۰٫۲۵ ودر ناهنجاریهای کروموزوم جنسی تا حدود ۰٫۷۲ کاهش می یابد.با ترکیب سرمهای PAPPA و Beta وNT همراه با سن مادر به نرخ شناسایی ۹۰%به ازای ۵%مثبت کاذب می رسیم.توصیه می شودتعیین ریسک تریزومی ۱۳ در سه ماهه اول از استفاده از مارکرهای مشابه سندرم داون انجام پذیرد.

مطالعات نشان می دهدکه در سندرم داون فعالیت جنین همچون فعالیت جفت در سه ماه اول کاهش می یابد اما با وجود اینکه فعالیت جفت که تولید کننده sp1  و HCG و PAPPA  است در سه ماهه دوم افزایش می یابد سطح مارکر ترشح شده از جنین همچون AFP وue3 در مقایسه با نرمال پایین می ماند.

PAPPA بعنوان مولکولی بزرگ شناخته می شودکه به آرامی آزاد می گرددو بنابراین در بارداریهای همراه با سندرم داون به طور قابل توجهی کاهش می یابد غلظت این مارکر در هردو بارداری نرمال  وهمراه با سندرم با افزایش هفته بارداری یکسان می گردد.در تریزومی ۱۸،عقب ماندگی ذهنی وضعف جنین از ویژگی های متداول می باشدو بنابراین مقادیر پایین PAPPA نشاندهنده امکان مرگ جنین است.

Free Beta HCG

HCG یک هورمون گلیکوپروتیینی می باشد که در دوران بارداری در خون و ادرار وجود دارد. در سال ۱۹۸۷برای اولین بار سطوح افزایش یافته HCG در بارداری همراه با سندرم داون دیده شده و پس از آن به عنوان یک مارکر مهم جهت تعیین ریسک سندرم مورد استفاده قرار گرفت برای شروع و حفظ بارداری HCG فعالیت جفت ورحم وجنین را متعادل می کند. برخی ازاین فعالیت ها شامل توسعه سلولهای تروفوبلاست ، رشد میتوزی ، سرکوب موضعی سیستم ایمنی بدن مادر ، شکل دهی رحم وبیان ژن می باشد. این هورمون از نقطه نظر فیزیولوژیک در عملکرد جسم زرد در هفته های نخست باردای دارد یعنی تا زمانی که عمل تولید پروژسترون از جسم زرد به جفت منتقل می گردد .هورمون HCG از دوزیر واحد آلفا وبتا تشکیل شده است وتوسط سلول تروفوبلاست جفت ترشح می شود.زیر واحد بتا از هورمون HCG حاوی ۱۴۵ اسید آمینه است که به ۴ دی سولفید متصل است که با هورمونهای گلیکوپروتیینی دیگر همچون FSH و LHو TSH به اشتراک گذاشته شده است.زیرواحد بتا منحصر به این هورمون  ودر واقع مشخص کننده هورمون HCG از دیگر گلیکوپروتیین هاست. غلظت BetaHCG در سرم مادر به طور قابل توجهی کمتر از غلظت مولکولهای تقسیم نشده این هورمون است. در سه ماه اول نسبت Free BHCG به HCGدر حدود ۱تا۴%  ودر سه ماهه دوم در حدود ۱% می باشد.Free B از سلولهای تروفوبلاست جفت ویا ماکروفاژ نوتروفیل مولکول HCGگرفته می شود.سطح سرمی HCG در سرم مادر در هفته  ۸تا۱۰ به ماکزیمم خود می رسدو سپس تا هفته ۱۸ تا۲۰ که به یک میزان ثابت  می رسد،کاهش می یابدوسپس تا زایمان کاملا ثابت می ماند. برخی براین باورند که BhCG فاقد فعالیتهای Hcg است اما مطالعات نشان می دهد که این زیر واحد محرک فعالیت های مربوط به رشد می باشد.

انتخاب فرمهای HCG( FreeBhCG or intact hCG) در سه ماهه اول بستگی به میزان عملکرد آنها در هرهفته بارداری دارد. قبل از هفته ۱۱فرم Free BhCG کاملا متمایز است. اما این تمایز در Hcg وجود ندارد. بین هفته ۱۱-۱۳ قابلیت شناسایی Free BhCG کاملا متمایز است اما این تمایز در Hcg  جهت تعیین ریسک سندرم داون بسیار بالاتر از Hcg می باشد.شاخه آزاد زیرواحد بتا در ترکیب با دیگر مارکرهای بیوشیمی و سونوگرافی در هفته۱۱ عملکرد مناسب تری از خود نشان می دهد اما عملکرد hCGدر هفته ۱۳ در ترکیب با دیگ مارکرها اندکی بهتر از Free B است. مطالعات  نشان می دهد سطح سرمی این مارکر در سه ماه اول در بارداری های همراه  با سندرم داون به میزان قابل توجهی افزایش یافته و MOM آن تا ۲٫۲ برابر مقدار نرمال می رسد

ما را در شبکه های اجتماعی دنبال کنید:
error
0 پاسخ

دیدگاه خود را ثبت کنید

Want to join the discussion?
Feel free to contribute!

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *

18 − 11 =